HIV传播耐药的流行演变检测及临床意义

TDR流行概况

自1993年首次报道齐多夫定传播耐药株后，随着各种新药的问世及推广使用，新的传播耐药株也不断出现。一个地区传播耐药率的高低与当地开展抗逆转录病毒治疗（antiretroviraltherapy，ART）的时间长短密切相关。

据报道，美国的传播耐药率大约在12%~15%。欧洲、加拿大和其他工业化国家的传播耐药率大约是10%。而在抗病毒治疗起步较晚的发展中国家和地区，传播耐药率大多在5%以下。但是近些年的研究数据显示，这些地区的传播耐药率也在增加，尤其是非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）相关的传播耐药率在一些地区已达到了10%左右。

在我国，直到2003年ART才逐渐普及。根据中国国家HIV耐药监测络的数据，除了2009年的一个监测数据显示蛋白酶抑制剂（PI）相关TDR的流行率在5%~15%的中等水平外，中国多个地区与核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）、NNRTI、PI相关的TDR的流行率均处于5%的低水平。

我院曾对2008~2011年间新诊断的536例HIV感染者（包括266例急性/近期感染者及270例慢性感染者）的TDR情况进行了研究。结果显示，TDR的总阳性率为7.8%，NRTI、NNRTI、PI类药物相关的TDR阳性率分别为0.9%、1.7%和6.2%（其中LPV/r大约在0.2%左右）。值得指出的是：检测出的很多TDR突变位点对临床的实际影响很小，因此一个地区的TDR检出率并不能直接体现这个地区临床上的传播耐药状况。通过斯坦福耐药数据库对所有TDR进行耐药程度评分可以预测各个TDR突变对抗病毒药物的可能敏感性。在我们的数据中，虽然有7.8%的患者检出了TDR突变，结果只有2.4%的病人被预测可能会对我国常用的抗病毒药物发生临床耐药，其中NRTI、NNRTI和PI类药物分别为0.2%、1.5%和1.3%，LPV/r几乎不存在原发耐药。

TDR的持续存在与演变

众所周知，当除去药物的压力（停药）后，继发耐药株会因为适应性差而在短时间内反转为野毒株。当TDR传播到新宿主后，虽然同样是失去了药物的选择性压力，但这种反转却很难发生。究其原因，首先，与继发性耐药株相比，传播耐药株往往具有较高的病毒适应性；其次，由于基因瓶颈的存在，当耐药株传播到新宿主时，大多数情况是耐药株的单克隆或寡克隆传播。也就是说，在新宿主体内通常只要有耐药株存在，就不利于TDR向野毒株的反转。所以，TDR通常会在新宿主血液、精液等组织中长期存在，这也给耐药株的进一步传播创造了条件。

当然，TDR也绝非是完全稳定不变的。总的来说，TDR在传播到新宿主后大约有三种演变模式：第一种，向野毒株的方向反转；第二种，转化成病毒适应性较强的非典型突变株；第三种是TDR持续存在。最终会发生哪种形式的演变可能会受多种因素的影响，例如，TDR病毒株本身的适应性，是否出现可以改善病毒适应性的补偿突变等。除此之外，宿主的免疫压力等因素也可能起着重要作用。

临床实践中的TDR检测

大量研究已经证实，TDR会增加病人初始抗病毒治疗失败的风险。美国DHHS初始抗病毒治疗指南推荐，所有新发感染者都应该进行TDR检测。如前所述，虽然TDR相对稳定，但TDR仍可能会随着感染时间延长而逐渐消失，或衰减成所占比例较少的劣势耐药株，造成常规耐药检测方法的漏检。因此，指南也提出，即便暂时不考虑ART的病人，仍应在诊断后尽早进行一次基线耐药检测。如果推迟治疗的时间较长，还应该在开始ART前再进行一次耐药检测，因为病人在此期间有可能获得新的耐药病毒的感染，即重叠感染（superinfection）。

目前，我国指南还没有要求在ART前进行全面的TDR检测。但是对有条件的病人，在抗病毒治疗前进行TDR检测将有助于更好地保证抗病毒治疗效果，减少失败的风险。